Ruud van Nistelrooy gia nhập Manchester United từ PSV Eindhoven mùa hè năm 2001, với một mức giá ấn tượng ở thời điểm đó: 19 triệu Bảng.
Tài năng của chân sút người Hà Lan sớm được khẳng định, khi anh có khởi đầu như mơ tại CLB mới với bàn thắng ngay trong trận đấu ra mắt. Kết thúc mùa giải đầu tiên ở nước Anh, Van Nistelrooy ghi được tổng cộng 23 bàn thắng sau 32 trận, và được bầu chọn là cầu thủ xuất sắc nhất mùa giải.
Ở mùa giải 2002/2003, Ruud van Nistelrooy tiếp tục duy trì hiệu suất ghi bàn đáng nể của mình và giành danh hiệu vua phá lưới cùng 25 bàn thắng.
Ruud van Nistelrooy là cầu thủ của những trận đấu lớn, của những khoảnh khắc vĩ đại. Bàn thắng từ chấm phạt đền của tiền đạo người Hà Lan đã góp công lớn giúp Manchester United chặn đứng chuỗi 49 trận bất bại của đại kình địch Arsenal.
Dấu ấn cuối cùng của Ruud van Nistelrooy trong màu áo Man Utd là pha lập công vào lưới Bolton ở màu giải 2005/2006, bàn thắng thứ 95 của tiền đạo này chỉ sau 150 trận đấu. Mâu thuẫn với HLV Sir Alex Ferguson đã khiến anh chuyển tới Real Madrid sau khi mùa giải kết thúc, nhưng với các CĐV tại sân Old Trafford, Ruud van Nistelrooy đã là một phần lịch sử với tư cách một trong những chân sút xuất sắc nhất trong lịch sử đội bóng.