Sinh năm 1975, Casey Affleck có phần nhút nhát, sống nội tâm chứ không cởi mở như anh trai Ben Affleck. Mẹ của Casey lớn lên trong một gia đình giàu có ở Manhattan, học Đại học Harvard và là một giáo viên; cha anh là thợ điện và mắc chứng nghiện rượu nặng. Họ chia tay khi Casey 9 tuổi, Ben 14 tuổi và hai anh em sống với mẹ. Một người bạn của mẹ là giám đốc casting ở khu vực Boston đã giúp Ben và Casey vào ngành giải trí từ các chương trình quảng cáo, phim truyền hình.
Song sự nghiệp diễn xuất của hai anh em lại hoàn toàn trái ngược nhau. Nếu Ben nhanh chóng vươn lên thành ngôi sao hạng A khi giành Oscar ở hạng mục "Kịch bản gốc hay nhất" cùng với người bạn thân Matt Damon, thì Casey vẫn lận đận với những vai diễn nhỏ dưới cái bóng "em trai Ben Affleck" dù diễn xuất được đánh giá là nhỉnh hơn.
Casey loay hoay trong sự nghiệp diễn xuất với những vai phụ trong phim các bom tấn (loạt phim Ocean’s Eleven, Ocean’s Twelve và Ocean’s Thirteen). Dường như chàng trai lúc nào cũng có vẻ lép vế giữa một dàn tài tử nam nổi tiếng hơn, bảnh bao hơn như George Clooney, Brad Pitt hay Matt Damon. Nhưng đối với Casey, góp mặt trong những bộ phim ở nhiều quy mô khác nhau đã đem lại cho anh kinh nghiệm diễn xuất và trải nghiệm quý giá với nhiều thể loại phim đa dạng.
Mãi đến năm 2007, tên tuổi Casey Affleck mới bắt đầu khởi sắc với Gone Baby Gone – bộ phim tâm lý, tội phạm đầu tay do chính anh trai làm đạo diễn. Ben đã thuyết phục cậu em trai đảm nhận vai người cảnh sát tìm kiếm đứa trẻ bị bắt cóc trong phim, và bộ phim đã nhận được đánh giá cao từ giới phê bình. Cùng năm đó, vai phụ Robert Ford bên cạnh Brad Pitt trong phim The Assassination of Jesse James by the Coward Robert Ford đã bất ngờ mang về cho Casey một đề cử Oscar ở hạng mục "Nam diễn viên phụ xuất sắc". Đạo diễn Andrew Dominik nhận xét: "Casey đã xuất sắc trong vai Robert Ford vì anh ấy hiểu cảm giác sống đằng sau cái bóng của kẻ khác". "Kẻ khác" mà Dominik ẩn ý ở đây, không ai khác chính là Ben Affleck.
Vai diễn Lee Chandler trong tác phẩm tâm lý Manchester by the Sea đến với Casey Affleck như một cái duyên. Ban đầu, Matt Damon lên kế hoạch tái hợp với Kenneth Lonergan trong vai trò đạo diễn bộ phim, tuy nhiên anh đã phải nhường ghế cho Lonergan do không thể phân bổ lịch với các dự án khác. Mặc dù đồng ý đảm nhiệm vai trò nhà sản xuất kiêm diễn viên chính, Matt Damon cũng đành phải ngậm ngùi chia tay với dự án bởi vì Lonergan quyết định thời gian bấm máy và không thể chờ đợi Matt Damon hoàn thành dự án phim The Martian. Đã có một vài tranh cãi giữa hai người và khi chỉ còn vài ngày nữa là phim chính thức được bấm máy. Matt Damon đã quyết định nhường vai diễn này cho Casey Affleck - người duy nhất anh nghĩ đến cho vai diễn này. "Tôi lớn lên cùng cậu ấy, cậu ấy là diễn viên tài năng nhất tôi biết để có thể thay thế vai này của tôi, và tôi thích điều đó". Sau này, vị đạo diễn 54 tuổi đã thừa nhận rằng, Affleck mới chính là người "hoàn hảo nhất" cho bộ phim của ông.
Trong Manchester by the Sea, Casey Affleck vào vai Lee Chandler, một nhân viên tạp vụ sống khép kín ở thành phố Boston với những nỗi dằn vặt khi người anh ruột của anh đột ngột qua đời. Chuyển về thị trấn Manchester để trông nom cậu cháu trai mồ côi cha, Chandler đồng thời vừa phải giải quyết mối bất hòa với vợ cũ, vừa phải tìm cách vượt qua nỗi đau mất anh.
Với kinh phí làm phim chỉ ở mức trung bình, Manchester by the Sea bất ngờ được giới chuyên môn đánh giá cao khi ra mắt tại Liên hoan phim độc lập Sundance hồi đầu năm 2016. Nhiều nhà phê bình dùng từ "kiệt tác" dành cho phim, trong khi báo chí nhận định rằng Manchester by the Sea là bộ phim tâm lý hay nhất của Hollywood trong vòng 5 năm trở lại đây. Hầu hết những lời khen ngợi tập trung vào diễn xuất có chiều sâu nội tâm của Affleck, bởi Lee Chandler vốn là vai diễn đầy thách thức cho bất kỳ diễn viên nào. Nhân vật này có bề ngoài vô cảm, song ẩn chứa bên trong anh ta lại là nội tâm bị giày vò, giằng xé giữa bao đau đớn và bế tắc trong cuộc sống.
Mặc dù vậy, vai diễn càng "khó nhằn" bao nhiêu thì càng dễ dàng để Casey Affleck chứng tỏ tài năng trong việc lột tả tâm lý nhân vật vô cùng tinh tế và xuất sắc của mình. Cây viết David Edelstein của tờ New York Magazine nhận định: "Affleck đã chứng tỏ rằng anh ấy có thể truyền tải được nối đau của nhân vật tới khán giả tài tình hơn hẳn bất kỳ diễn viên đương thời nào. Giọng nói trầm buồn của anh ấy chất chứa nỗi đau."
Sự xuất sắc ngoài mong đợi của Affleck đã đưa anh trở thành tâm điểm của các buổi lễ trao giải điện ảnh năm 2016. Bất chấp sự cạnh tranh từ các đối thủ sừng sỏ khác như tài tử gạo cội Denzel Washington hay "chàng thơ" Ryan Gosling, nam diễn viên sinh năm 1975 vẫn chứng tỏ "hấp lực" của mình với giới chuyên môn bằng hàng loạt giải thưởng danh giá như Quả cầu vàng, Giải thưởng Viện hàn lâm Anh BAFTA hay giài Tinh thần độc lập. Và tượng vàng Oscar ở hạng mục Nam diễn viên xuất sắc hôm 26/2 đã đánh dấu đỉnh cao mới trong sự nghiệp của Affleck, vừa để khẳng định tài diễn xuất của một trong những diễn viên có thực lực hàng đầu Hollywood, vừa giúp anh thoát khỏi "kiếp vai phụ" đeo đuổi trong suốt sự nghiệp của mình.
Sau khi Casey được xướng tên tại lễ trao giải, Ben chắc hẳn đã rất hạnh phúc vì tài năng diễn xuất của em trai mình đã được công nhận, và bởi vì họ chính là cặp anh em ruột đầu tiên trong lịch sử nhận tượng vàng Oscars.