Cuộc đấu giữa Nadal và Seppi tại vòng 2 US Open 2016 được xem là cuộc đấu của 2 "chuyên gia đánh bền" nhưng diễn biến set 1 lại khiến tất cả phải bất ngờ, khi Nadal giành 3 break point để giành thắng lợi tuyệt đối 6-0.
Sang set 2, Nadal tiếp tục có được lợi thế từ rất sớm nhưng những nỗ lực của Seppi cũng giúp đưa trận đấu về tỷ số cân bằng 5-5. Tuy nhiên, 2 game đấu quyết định sau đó, Nadal đều chơi rất tập trung và không mắc sai lầm nào để kết thúc set 2 với thắng lợi 7-5.
Sau khi đã rất nỗ lực nhưng vẫn không thể làm nên bất ngờ, tinh thần thi đấu của Seppi suy giảm rõ rệt, anh mắc rất nhiều lỗi đánh bóng hỏng và để thua nhanh với tỷ số 1-6.
Chung cuộc, Nadal vượt qua Seppi với tỷ số 3-0 (6-0, 7-5, 6-1) và giành quyền vào vòng 3 gặp tay vợt người Nga Andrey Kuznetsov.