Ở giai đoạn quá khứ với bối cảnh những năm cuối thập niên 80, Tình khúc Bạch Dương xoay quanh câu chuyện của bốn bạn trẻ là Quyên (Minh Trang), Hùng (Huỳnh Anh), Vân (Hồng Loan) và Quang (Bình An) khi xa nhà học tại Liên bang Xô Viết.
Ở cùng bối cảnh và thời điểm này còn có những người Việt sang đây lao động như: Hoa (Kiều Anh), Lâm (Quang Tuấn), Bình (Hải Anh), Ngân (Quỳnh Hoa)...
Để khán giả phần nào hình dung được các nhân vật thời trẻ và sau 30 năm là do những diễn viên nào đóng, ngay phần mở đầu của tập 1, phim đã có một đoạn tóm tắt ngắn. Theo đó, vai Quyên do nữ diễn viên Thanh Mai đóng, vai Hùng do diễn viên Chi Bảo thể hiện, vai Vân do diễn viên Hoa Thúy đảm nhận và vai Quang là diễn viên Lê Vũ Long.
Về tuyến nhân vật trẻ ở thời hiện đại, Bình An sẽ tiếp tục đóng. Anh đảm nhận nhân vật con trai của Quang - lúc này là do Lê Vũ Long đóng. Trong khi đó, Nhã Phương và Bình An tiếp tục có một mối tình sinh viên khi cùng du học ở nước Pháp.