Kỷ nguyên mới của y học chính xác

Căn bệnh hiếm gặp nhưng cực kỳ nguy hiểm

Khi cậu bé KJ Muldoon chào đời tại Mỹ vào năm 2024, không ai có thể ngờ rằng em sẽ trở thành tâm điểm của một trong những bước đột phá y học quan trọng nhất trong nhiều năm qua. Chỉ vài ngày sau khi sinh, các bác sĩ phát hiện KJ có dấu hiệu lờ đờ và suy hô hấp. Kết quả xét nghiệm máu cho thấy nồng độ amoniac trong cơ thể em vượt quá 1.000 micromol/lít - cao gấp hàng chục lần ngưỡng bình thường. Sau quá trình kiểm tra chuyên sâu, các bác sĩ xác định KJ mắc chứng thiếu hụt enzyme CPS1 - một bệnh rối loạn chuyển hóa di truyền cực hiếm chỉ xuất hiện ở khoảng 1 trên 1,3 triệu trẻ sơ sinh trên toàn thế giới.

Trong cơ thể người khỏe mạnh, quá trình chuyển hóa protein tạo ra amoniac - một chất độc cần được gan chuyển hóa thành urê để đào thải qua nước tiểu. Tuy nhiên, ở những bệnh nhân mắc thiếu hụt CPS1, gan không sản xuất đủ enzyme cần thiết cho quá trình này. Hệ quả là amoniac tích tụ nhanh chóng trong máu, gây tổn thương não, gan và nhiều cơ quan quan trọng khác. Theo các chuyên gia, khoảng một nửa số trẻ mắc thể bệnh nặng tử vong trong giai đoạn nhũ nhi. Những trẻ sống sót thường đối mặt với nguy cơ tổn thương thần kinh vĩnh viễn, chậm phát triển trí tuệ hoặc các biến chứng nghiêm trọng kéo dài suốt đời. Cho đến nay, phương pháp điều trị tiêu chuẩn đối với bệnh nhân CPS1 là ghép gan. Tuy nhiên, đây lại là một lựa chọn gần như bất khả thi đối với trẻ sơ sinh.

Để thực hiện ghép gan, bệnh nhân cần đủ lớn và đủ ổn định về sức khỏe để chịu đựng một cuộc phẫu thuật phức tạp. Trong thời gian chờ đợi, trẻ phải duy trì chế độ ăn cực kỳ nghiêm ngặt với lượng protein rất thấp nhằm hạn chế sự hình thành amoniac. Dù vậy, nguy cơ xuất hiện các cơn tăng amoniac cấp tính vẫn luôn thường trực và có thể cướp đi sinh mạng của bệnh nhân bất cứ lúc nào. Đó cũng chính là tình cảnh mà KJ phải đối mặt trong những tháng đầu đời.

Cuộc chạy đua với thời gian

Trong nhiều năm, các nhà khoa học trên thế giới đã theo đuổi giấc mơ sử dụng công nghệ chỉnh sửa gen để sửa chữa tận gốc các bệnh di truyền. Một trong những công nghệ nổi bật nhất là CRISPR - công cụ được ví như "chiếc kéo phân tử", cho phép cắt và chỉnh sửa ADN với độ chính xác rất cao. Tuy nhiên, phần lớn các liệu pháp CRISPR hiện nay được thiết kế cho những căn bệnh có số lượng bệnh nhân tương đối lớn, chẳng hạn bệnh hồng cầu hình liềm hoặc bệnh beta thalassemia. Trong khi đó, có hàng nghìn bệnh di truyền hiếm gặp lại bắt nguồn từ những đột biến riêng biệt. Điều này khiến việc phát triển một loại thuốc chung cho tất cả bệnh nhân gần như không khả thi. Thay vì áp dụng cách tiếp cận "một phương pháp cho tất cả", các nhà khoa học tại Bệnh viện Nhi Philadelphia và Đại học Pennsylvania tại Mỹ đã lựa chọn một hướng đi táo bạo hơn, đó là tạo ra một liệu pháp chỉnh sửa gen được thiết kế riêng cho một bệnh nhân duy nhất.

Ngay sau khi xác định đột biến gen của KJ, nhóm nghiên cứu do Tiến sĩ Rebecca Ahrens-Nicklas và Tiến sĩ Kiran Musunuru dẫn đầu đã bắt đầu cuộc chạy đua với thời gian. Trong vòng chưa đầy 6 tháng, họ hoàn thành toàn bộ quy trình thiết kế, thử nghiệm tiền lâm sàng, sản xuất và đánh giá độ an toàn của một liệu pháp CRISPR hoàn toàn mới. Đây là khoảng thời gian ngắn chưa từng có đối với một sản phẩm y sinh học phức tạp. Điều khiến trường hợp của KJ trở nên đặc biệt không chỉ nằm ở căn bệnh em mắc phải, mà còn ở cách thức điều trị. Liệu pháp được phát triển không nhằm vào tất cả bệnh nhân CPS1 mà chỉ dành riêng cho KJ.

Công nghệ được sử dụng là "base editing" - một dạng chỉnh sửa gen thế hệ mới cho phép thay đổi chính xác từng ký tự ADN mà không cần cắt đứt toàn bộ chuỗi gen. Các thành phần chỉnh sửa được đóng gói trong các hạt nano lipid - công nghệ tương tự được sử dụng trong một số vaccine mRNA - rồi đưa tới gan, nơi xảy ra khiếm khuyết di truyền. Đây được xem là lần đầu tiên trong lịch sử y học một liệu pháp chỉnh sửa gen được thiết kế, sản xuất và triển khai cho một bệnh nhân duy nhất dựa trên đặc điểm di truyền riêng của người đó. Nhiều chuyên gia đánh giá đây là cột mốc tương đương với sự ra đời của thuốc điều trị cá thể hóa trong ung thư học cách đây hơn một thập niên.

Cuối tháng 2/2025, KJ nhận liều điều trị đầu tiên. Sau đó, em tiếp tục được truyền thêm hai liều vào hai tháng sau đó. Theo báo cáo đăng trên Tạp chí Y học New England, em không gặp tác dụng phụ nghiêm trọng nào liên quan đến liệu pháp. Quan trọng hơn, các dấu hiệu cải thiện đã xuất hiện. KJ có thể dung nạp lượng protein cao hơn trong khẩu phần ăn mà không làm gia tăng nồng độ amoniac nguy hiểm trong máu. Nhu cầu sử dụng thuốc kiểm soát amoniac cũng giảm đáng kể. Các bác sĩ cho biết em thậm chí đã vượt qua một số bệnh nhiễm virus thông thường ở trẻ nhỏ mà không xuất hiện các đợt tăng amoniac cấp tính - biến chứng vốn có thể đe dọa tính mạng đối với bệnh nhân CPS1.

Hiện nay, KJ đang phát triển tốt, đã biết lẫy, tương tác với người thân và đạt được các cột mốc phát triển phù hợp với độ tuổi. Dù vẫn cần được theo dõi suốt đời để đánh giá hiệu quả lâu dài, kết quả bước đầu được giới khoa học đánh giá là hết sức tích cực.

Theo các nhà nghiên cứu, trên thế giới hiện có hơn 7.000 bệnh hiếm, phần lớn trong số đó có nguồn gốc di truyền. Mặc dù mỗi bệnh riêng lẻ chỉ ảnh hưởng tới số lượng rất nhỏ bệnh nhân, tổng cộng có hàng trăm triệu người đang sống chung với các bệnh hiếm trên toàn cầu. Phần lớn trong số họ không có thuốc điều trị đặc hiệu. Một trong những nguyên nhân chính là chi phí nghiên cứu và phát triển thuốc quá lớn so với số lượng bệnh nhân quá ít.

Tiến sĩ Kiran Musunuru - chuyên gia hàng đầu thế giới về di truyền học (Đại học Pennsylvania) nhận định đây có thể là "tương lai của y học". Theo ông Kiran, mục tiêu lâu dài là không còn bệnh nhân mắc bệnh hiếm nào phải tử vong sớm chỉ vì một lỗi nhỏ trong ADN mà khoa học ngày nay đã có khả năng sửa chữa. Giới chuyên gia thậm chí còn gọi đây là "đỉnh cao của y học cá thể hóa" - lĩnh vực mà việc điều trị không còn dựa trên căn bệnh chung mà dựa trên đặc điểm sinh học riêng của từng người.