Tạm biệt gia đình bác sĩ đông y Lee Soon Jae, Gia đình là số 1 phần 2 xoay quanh câu chuyện về hai chị em Shin Se Kyeong - 22 tuổi và em gái Shin Shin Ae - 9 tuổi. Từ biệt ngôi làng hẻo lánh đang sống cùng cha, hai chị em lưu lạc đến với Seoul sau những biến cố kì lạ. Chưa kịp thích nghi với những bỡ ngỡ, choáng ngợp trước một Seoul hiện đại, Se Kyeong và Shin Ae lại rơi vào những trớ trêu khi đến giúp việc tại nhà ông Lee Soon Jae.
Thường xuyên chứng kiến những mâu thuẫn hàng ngày giữa các thành viên với những cá tính khác nhau: cụ ông Soon Jae đang yêu ở tuổi 72, cô con gái Hyeon Kgyeong luôn phản đối tình yêu của bố và áp đặt chồng, cô bé Ji Hee thích ăn và hay ghen tị… Giờ đây, gia đình họ Lee còn phải đối mặt với những rắc rối cười ra nước mắt đến từ vốn kiến thức lạc hậu, không-thể-hiểu-nổi của hai chị em nhà Shin…